Jako prezident Americké hematologické společnosti a známý odborník na chronickou lymfocytovou leukémii Dr. Kanti Rai přináší poslední zprávy o CLL z jednání ASH v roce 2005 v Atlantě. Prohlásí pokrok jak na diagnostické, tak na léčebné frontě a nabízí analýzu a praktické rady pro osoby žijící s CLL
Tento program je vytvořen společností HealthTalk a podporován prostřednictvím neomezeného vzdělávacího grantu společnosti Berlex
Vyhlašovatel:
Vítejte v tomto programu HealthTalk, Poslední zprávy o společnosti CLL: Aktualizace z ASH 2005. Podpora tohoto programu je poskytována prostřednictvím neomezeného vzdělávacího grantu společnosti Berlex. Děkujeme jim za jejich oddanost vzdělávání pacientů. Náš host, Dr. Kanti Rai, hlásí, že získal podporu výzkumu a byl mluvčím sponzora programu. Než začneme, připomínáme, že názory vyjádřené v tomto programu jsou výhradně názory našich hostů. Nejsou to nutně názory společnosti HealthTalk, našeho sponzora nebo jakékoli externí organizace. Jako vždy se obraťte na svého lékaře, který vám nejlépe odpovídá.
Andrew Schorr:
Ahoj a vítejte. Jako aktivní absolventka CLL devíti a půl roku jsem potěšen, že jsem zde několik dní po setkání Americké hematologické společnosti nebo ASH, když diskutujeme o nejnovějších zprávách o chronické lymfocytární leukémii. A jsem velmi rád, že se k nám připojil předseda ASH z roku 2006 dr. Kanti Rai, jeden z nejuznávanějších odborníků z CLL na světě, který interpretuje výzkum, který byl na tomto setkání v Atlantě propuštěn. na HealthTalk, Dr. Rai. Je pro mě ctí, že vás opět s námi. Tyto programy provádíme již tolik let. Jsi tady stále a já jsem tady, takže je to dobrá věc. Kanti Rai:
To je nádherné. Jsem rád, že jsme oba.
Andrew:
Kromě toho, že je prezidentem ASH, Dr. Rai je vedoucím divize hematologie a onkologie na Long Island Židovském zdravotním středisku v New Hyde Parku, New York. Je také profesorem medicíny na Lékařské fakultě Alberta Einsteina v Bronxu v New Yorku.
Pokud jste s CLL již dlouho žili, nebo jen klepáte na internet a čtete na něm, mohou to být termíny diskutujeme o tom, že jsou pro vás trochu komplikované nebo neznámé, takže se podívejte na náš glosář a některé z našich dřívějších programů CLL.
Nyní, doktore Rai, začneme s titulky z ASH. Podle vašeho názoru, který se vrací dlouhou dobu a souvisí s CLL, co si myslíte, že byly velké příběhy v Atlantě? Jaké byly tituly CLL?
Dr. Rai:
Toto setkání v 47. výroční schůzi ASH v Atlantě bylo potvrzením pokroku, kterého jsme v uplynulých letech zaznamenali v pokroku a testování léčby nebo prognostických kritériích. Jedná se o oblasti, kde všichni odborníci, kteří předložili své údaje, potvrzují, že dnes skutečně máme solidní základ s ohledem na lepší metody předpovědi výsledků pacientů s CLL od doby počátečního zjištění nemoci a výběr nejúčinnější léčby
Myslím, že neexistují žádné dramatické titulky, ale je to uklidňující a solidifikační setkání, z něhož jsme právě vyšli.
Andrew:
Dr. Rai, jen abychom potvrdili naše chápání toho myšlení, které se vyvíjelo v posledních několika letech, existují různé typy a podtypy CLL a na základě vylepšených diagnostických testů se rozhodnete, zda byste měli léčit někdo dříve nebo později, nemnoho případů vůbec a co s nimi zacházíte. Umožňuje vám lépe zaměřenou a personalizovanou terapii. Je to správné?
Dr. Rai:
To je naprosto správné. Toto setkání mělo k tomu několik zpráv a jedna z důležitých věcí, které chci sdělit vašim posluchačům, je to, že to, co bylo zřejmé v tomto setkání ASH v Atlantě, byly chromozomální abnormality specifické povahy; stav ZAP-70, ať už je pozitivní nebo není pozitivní v leukemických buňkách pacienta CLL; exprese CD38 v lymfocytech u pacientů s CLL nebo neexprimování [CD38; a konečně, stav mutace genů těžkého řetězce imunoglobulinů u pacienta s CLL - ať už byly mutovány nebo nemutovány.
Byly to nálezy, které některé výzkumné pracovníky z Německa, Velké Británie, Spojených států, Francie, Španělska všichni měli nějaký příspěvek. Nyní Němci předtím prokázali, že chromozomální abnormalita nazývaná odstranění na 17p je spojena s obzvláště špatným prognóza. To se opět objevilo a byly předloženy další údaje, které tyto výsledky potvrdily.
Tyto testy nejsou rutinní chromozomální testy, při kterých se lymfocyty nebo leukemické buňky kultivují a inkubují po dobu dvou až tří dnů s mitogenem [látka, která vyvolává mitózu nebo dělení buněk]. Jednalo se o metodu FISH, která je fluorescenční in situ hybridizace, která nevyžaduje, aby buňka prošla dělením. To dělá chromozomové vyšetření mnohem spolehlivější, protože každá buňka může být testována, pokud máme přesný DNA sonda pro daný chromozom
. Ale co toto setkání ukázalo, že testování se ZAP-70, testování s CD38, testy s mutačním stavem jsou dobré, ale nedoporučují se pro rutinní klinickou praxi. To je důležitá věc, protože každý pacient s CLL dnes cítí, že tyto testy by měly být provedeny a můj doktor by měl převzít vedení a směr z těchto výsledků - ať už je moje prognóza dobrá, špatná nebo lhostejná - a podle toho učinit rozhodnutí o léčbě.
Bohužel musím trochu ochladit naše nadšení. Stejně důležitá a solidní, jako jsou tyto údaje - a nejsem to zpochybňována - jsou retrospektivní studie o velkém počtu vzorků sedících v mrazácích výzkumných laboratoří. To, co se nyní snažíme, je vyzkoušet pacienta, který je živý a dobře a nyní diagnostikován; vzít vzorek této osoby a zjistit, jaké jsou výsledky; sledujte tuto osobu na několik let v tom, co nazýváme perspektivním způsobem; a prokázat, zda tyto výsledky mají pozitivní a spolehlivé výsledky jako v retrospektivní studii.
Druhá věc, kterou chci zdůraznit z setkání v Atlantě, je, že definice, kdy člověk volá člověku CD38-pozitivní nebo ZAP -70-pozitivní ještě není zcela jasně definováno. Někteří lidé říkají, že pokud je 30% buněk pozitivních s CD38, pak je CD38-pozitivní. Jiní říkají, že ve své laboratoři je 20 procent, což je mezní hodnota. Podobně, ZAP-70: Někteří lidé říkají, že 30 procent a více je pozitivní a méně než 30 je negativní. Jiní říkají, že úroveň by měla být snížena.
To jsou věci, které vyžadují, aby všichni tito odborníci, kteří přispěli k literatuře, sdíleli stejný vzorek krve pacienta a podívali se na jeho výsledky a pak je shromáždili a uviděli úroveň soulad, úroveň nesouladu. A pak skupina odborníků doporučuje, abychom pomocí tohoto a takového činidla naznačili, že 20% nebo méně pozitivních ZAP-70 je negativní, 20% a vyšší jsou pozitivní, nebo 30%. Ale to nebylo provedeno.
Proto nechci, aby pacienti s CLL začali hlouběji depresi, pokud jim obchodní firma předloží zprávu lékaři a lékař to sdílí se svým pacientem a ZAP-70 je pozitivní. Lidé se obávají, že "Gee, to znamená, že brzy zemřu." [To není pravda. Neberte to jako napsané v kameně
Druhým důsledkem toho je, že existují případy - naštěstí ne moc, ale existuje víc, než bychom chtěli vidět - ve kterém je jeden test, který ukazuje dobrou prognózu, ZAP-negativní, další test vykazující špatnou prognózu, nezměněný. Takže nezměněný pacient s negativním ZAP, co věřím? Ať už mám onemocnění, budu žít, protože jsem ZAP-70 negativní, nebo umřu, protože jsem nezměněn? Tyto věci ještě musíme vyřešit - nikdo neví.
Andrew:
Je to bláznivé pro pacienta a pravděpodobně frustrující pro komunitního lékaře. Vstoupíš a řekni: "Dej mi ten test a dej mi ten test. Dobře, jaký je výsledek, co děláme?"
Dr. Rai:
To je přesně to, co se děje dnes po celé zemi. A cítím se strašně, že se na ně pacienti podrobují. Někdy je to také pacient, který se dopustil chyby, že tlačí lékaře, aby poskytl výklad. A myslím, že naši pacienti jsou většinou velmi vzdělaní, informovaní a kritici, ale je to jejich vlastní život. Víš, ty sám jsi pacient CLL devět a půl roku, takže jsi to prošel. Nechci, takže nechci přednášet někoho. Ale pokud byste varovali své přátele a kolegy, bude mít mnohem větší váhu. Neříkám, že tomu nevěříte, ale vezměte to s obilím soli. Není to edikt. Je to jen pozorování. Pokud věci ukazují dobře a dobře, jsem rád. Pokud však ukazují špatně, neznamená to, že byste měli pokrýt vaše tělo bílou tabulí a očekávat, že zemřete. Chci, aby lidé měli naději.
Andrew:
[To je] dobře řečeno, doktore Rai.
Andrew:
Pojďme se k léčbě. Jistě jste o tom diskutovali, a na základě údajů a studií zveřejněných v ASH existuje spousta optimismu o novějších lécích a kombinování léků novými způsoby pro CLL. Řekněte nám o současném myšlení týkajícím se léčby, kombinací, novějších přístupů včetně monoklonálních protilátek nebo dokonce pomocí monoklonálních protilátek.
Dr. Rai:
Bylo řada zajímavých slibných výsledků a já s nimi sdílet pár. Z Roswell Park [Cancer Institute v Buffalu v New Yorku] naši kolegové hlásili údaje o kombinaci s přípravkem Revlimid [lenalidomid]. Revlimid je imunomodulační činidlo (ImiD) nebo analoge thalidomidu, o čemž mnozí lidé slyšeli, protože byl úspěšně použit v myelodysplastickém syndromu s úspěchem mnohočetného myelomu a je jen přirozené, že je testován také v CLL.
Asher Chanan-Khan z Roswell Park spolupracuje s firmou Revlimid a jeho plánem je nakonec využít kombinaci Revlimidu a rituximabu [Rituxan]. Myslím, že je to velmi zajímavé a slibné směřování. Brzy výsledky jsou slibné, ale myslím si, že výsledky tohoto testu jsou ještě brzy. Současně je důvodem pro vzrušení, že se tento agent v budoucnu setká s určitým stupněm dalšího přínosu pro pacienty s CLL
Andrew:
Byly údaje o léčivém přípravku talabostat ( PT-100) v kombinaci s tím, co se stalo jednou z pohotovostních režimů v léčbě CLL, Rituxan, a to pro lidi s pokročilejšími CLL. Máte nějaký komentář?
Dr. Rai:
Ano, to byla také slibná a vzrušující studie. Rituxan [rituximab], monoklonální protilátka proti CD20, která byla schválena FDA pro léčbu non-Hodgkinova lymfomu, folikulárního lymfomu, nízkého stupně lymfomu, neprokázala jako jedinou látku velmi vzrušující aktivitu u CLL [a není FDA - schváleno pro léčbu CLL.
Zjistilo se však, že stejný lék, rituximab, pokud byl použit v kombinaci s talabostatem monoklonální protilátky [zkoumaný přípravek, který dosud nebyl schválen pro uvedení na trh v USA] má mnohem větší aktivitu než rituximab samotného nebo samotného talabostatu. Bylo zjištěno, že tato kombinace je zvláště atraktivní a vyšetřovatelé měli pocit, že v příštím roce uvidíme další výsledky.
Andrew:
Dr. Rai, jedna monoklonální protilátka, která byla schválena pro lidi [s CLL], kteří selhali s fludarabinem, je Campath nebo alemtuzumab. Byly z Anglie údaje o tom, že byly použity jako subkutánní injekce. Mohl byste se k tomu vyjádřit?
Dr. Rai:
Tato zkušenost s podkožním užíváním Campathu je velmi vítaným vývojem. Zůstávám nadšený potenciálním účinkem nebo aktivitou společnosti Campath zabíjet účinné buňky CLL. Pokud je ale podáván původně navrženým způsobem, intravenózně, v prvních několika injekcích, někteří pacienti mají reakce spojené s infuzí, což může být docela špatné.
Mnoho lidí to již zažilo s rituximabem, že poprvé nebo první a druhýkrát, kdy rituximab vstupuje do těla, máme třesoucí se zimnici, někdy horečku, malé vyrážky nebo pokles krevního tlaku. Všechny tyto věci jsou pozorovány v mnohem zvýšené podobě, když Campath je zaveden do žíly poprvé, a to dalo Campath pověst, že to není velmi uživatelsky přívětivé drogy.
Nyní, jakmile lidé začal používat stejný Campath subkutánně, stejně jako diabetikové dávat inzulin k sobě, změnila se celá panorama. S výjimkou lokální reakce pod kůží, kde byla podána injekce, která se zčervenání a mírně opuchnuté a bolestivé, neexistují žádné další reakce, na které jsme zvyklí, když se podává intravenózně, třesení, pokles krevního tlaku, zimnice a horečka s přípravkem Campath .
A nejen to, že Britové v této konkrétní studii prokázali, a také jsme ukázali ve studii, kterou jsme provedli v skupině Cancer and Leukemia B, CALGB, že Campath subkutánně může být pacientům s CLL podáván bezpečně, týden nebo dva injekcí podkožně, tyto reakce, kdy se podávají injekce, nedějejí tak špatně v následujících týdnech pokračujícího Campathu. A účinnost přípravku Campath, jak ukázala britská studie, byla stejná, pokud jde o kontrolu CLL, jak bylo vidět intravenózní cestou.
Takže tato britská studie je velmi silným důkazem toho, že společnost, která vyrábí a vyrábí Campath, by se měla s těmito údaji vrátit zpět do FDA a dostat povolení k subkutánní cestě jako povolený a účinný způsob administrace.
Andrew:
Mluvili jsme o tom, že kombinace monoklonální protilátky Rituxan s jinými léky zlepšuje její účinnost při získávání CD20 na buňkách CLL a má lepší míru zabití, aby se choroba opět vrátila do remisí. Existují údaje o tzv. CFAR, který kombinuje Campath a Rituxan s chemoterapeutickými léky cyklofosfamidem nebo Cytoxanem a fludarabinem nebo Fludarou. Co je nejnovější myšlenka na přístup CFAR?
Dr. Rai:
CFAR je nádherný nový vývoj navržený našimi kolegy v Cancer Center M. D. Anderson v Houstonu v Texasu. CFAR je obzvláště dobrá, když je CLL mnohem agresivnější. Používali je v některých případech s Richterovým syndromem [rychle se rozvíjející formou CLL] a používali ji v refraktérním CLL.
Můj chápání je, že jde o velmi inovativní a inteligentní kombinaci různých léků. Každá z nich má aktivitu proti CLL a každá z nich mohla být použita u pacienta s CLL již a pacient by mohl být pro tento konkrétní léčivý přípravek nereagující, pokud se použije jako samostatná látka. Kolegy z [M. D.] Anderson ukázal, že když se shromáždí v této konkrétní formě, vstoupí v účinnost bez ohledu na to, že každá z těchto léků nebyla účinná. Tím, že je kombinujeme tímto způsobem, dokážeme překonat odolnost buněk, které mají být zabity každým z nich, takže si myslím, že to byl velmi dobrý vývoj.
Andrew:
Dr. Rai, je droga ve vývoji s názvem HuMax, že rozumím cílům CD20. Je to v počátečních studiích. Máte nějaký pocit z tohoto výzkumu a zda je to droga, kterou bychom my jako dlouhodobě pacienti CLL měli držet na našem seznamu?
Dr. Rai:
Plně souhlasím s vámi, že tato droga - a také mnoho dalších léků, které se zaměřují na molekulu CD20 - by měly být našim seznamem pacientů s CLL. HuMax je humanizovaná verze anti-CD20 a rituximab je chimérická [hybridní] forma hlodavců a člověka. Campath je humanizovaná forma anti-CD20, anti-CD52. HuMax je anti-CD20, ale zcela humanizovaný. Teorie je taková, že jeho účinnost by měla být minimálně stejná jako Rituxan a snad lépe, protože by měla být lépe tolerována a její imunizační vlastnost proti CD20 bude snížena.
Takže bychom měli všichni ostražitě sledovat budoucí vývoj nejen HuMaxu, ale mnoha dalších monoklonálů anti-CD20, které jsou v současné době v plánu výzkumníků a průmyslu.
Andrew:
Kde vidíte roli transplantace nyní pro pacienty s CLL?
Rai:
Přechod na transplantaci, můj pozorování z různých rozhovorů, které jsem slyšel, bylo pro mě velice osvíceně. Prvním je to, že transplantace má určitou roli. Číslo číslo 2 by mělo být správným výběrem pacienta pro transplantaci. Třetím příkladem je skutečnost, že by měl být prioritou těch osob, kterým je třeba počítat s transplantací, že by měl být prioritou režim s nižšími intenzity, který je běžně znám jako nemyeloablativní nebo mini-transplantace buď se sourozeným nebo souvisejícím dárcem nebo nespojeným dárcem s HLA zápasem.
Při transplantacích [logos] byly vlastní kmenové buňky pacienta nejúčinněji použity u mnohočetného myelomu. Nemyslím si, že to je atraktivní cesta v CLL. Nemyeloablativní transplantace mají velmi nízkou morbiditu. V plném režimu myeloablativního kondicionování byla mortalita až 40, 50, 60 procent, což je zcela nepřijatelné.
Nedávné pozorování, zvláště z Dana-Farberové, spočívají v tom, že úmrtnost se sníženou intenzitou transplantátů je v rozsah 5 až 10 procent a toxicita - choroba štěpu versus hostitel, chronická a akutní - jsou také v přijatelném rozmezí. Problém však spočívá v tom, že všechny dosud dostupné publikace v recenzovaných časopisech se týkají práce provedené před 10, 15 lety, kdy byly transplantace myeloablativní s radiací celého těla, mohutnou chemoterapií a toxicitou, smrtí atd. Tyto zprávy byly zveřejněny v roce 2004, 2005 a lidé ji považují za nejnovější zkušenosti - vůbec.
Ty zkušenosti, které se týkají dnešních výsledků, nebyly zveřejněny a teprve až budete mluvit s vyšetřovateli a zjistíte, kolik pacientů se jim podařilo léčit, a výsledky víte, že nemyeloablativní transplantace je zde k pobytu. O tom budeme slyšet víc. A měli bychom to uvažovat u těch lidí, kteří nesou špatné prognostické rysy, ale nebyli těžce léčeni. Pro tyto pacienty je věková hranice mnohem vyšší než 35, 40, která byla předtím věkovým limitem pro allo (genetický) transplantaci. Nyní si to lidé mohou vyzkoušet už starší jako 55 let. Myslím, že koncept transplantace kmenových buněk prochází opravou. Existuje pevné pochopení, že pokud jedeme po transplantační cestě, přemýšlejte o tom dříve než později. Nenechte pacienta silně předem ošetřený, protože protoplasma pacienta se stává špatnou a neodpovídá, bez ohledu na to, co hodíte u tohoto jednotlivce. To je velmi vzrušující oblast, a ty a já uvidíme víc o tom v budoucnu.
Andrew:
Dr. Rai, existuje tato myšlenka na inhibitor proteinu apoptózy, nebo IAP, přístupy, vylepšení, které udělají léčbu více snášenlivou a specifickou. Existuje něco, co byste o tom informovali, že jste o tom povzbuzeni?
Dr. Rai:
Nemohu nic jiného, než to, co jste právě řekla tak výmluvně.
Andrew:
Dobře, budeme čekat a uvidíme
Jedna z věcí, o kterých jste mluvili cíl léčby. Jeden termín, který přišel, je tato myšlenka na minimální reziduální onemocnění. Prošel jsem FCR (Fludara, Cytoxan a Rituxan), kombinační terapii, a to mi [můj CLL] zaklepal zpět na velmi nízkou úroveň a to se měří po celou dobu. Jaký by měl být cíl léčby? Máte-li první léčbu a poté se vrátit s něčím jiným? Co si o tom myslíš teď?
Dr. Rai:
To je velmi dobrá otázka. Mám pocit, že správnou odpovědí na vaši otázku je to, že minimální měření zbytkových nemocí by mělo být prováděno, ale ve výzkumné aréně. Nemyslím si, že je spravedlivé doporučit, aby jako terapeutický koncový bod pro všechny klinické zkušenosti tak, aby doktor jako já prohlásil, že mým cílem je dosáhnout u mých pacientů stav molekulární minimální zbytkové choroby
Existuje teoretický důkaz, že by to měl být náš cíl, ale nikdy jsme nedokázali dokázat, že dosažení toho bylo prokázáno, že koreluje s léčením nebo delším trváním. Nemáme důkazy. To je věc, kterou by měli vědci uchovávat ve svém portfoliu pro studium v příštích čtyřech až pěti letech.
Andrew:
Takže typicky myšlení bylo a ty jsi byl součástí autora tolik let, že v mnoha případech s CLL sledujete a čekáte. Máte nyní nějaké změny v tomto pohledu?
Dr. Rai:
Myslím si, že podíl pacientů, kteří si zaslouží, aby byli pozorováni a čekají, se zmenšuje. Ale to nezmizelo, protože stále existují pacienti, kteří byli diagnostikováni, kteří mají CLL, ale mají velmi nízké stadium onemocnění, stupeň 0 nebo I, nebo mají všechny dobré prognostické markery - mutované, ZAP-70-negativní, CD38- 13q odstranění, FISH, cytogenetika - že by bylo šílené, kdyby u těch jedinců udělala nějakou chemoterapii.
Zatímco ti lidé, kteří byli předtím sledováni a čekali, jako jsou lidé s klinickou fází I. nemoci, kteří mají špatné prognostické rysy, lidé by měli dostat nějakou léčbu, ale nevíme, jaká je nejlepší léčba. Ti lidé, kteří podporuji, vstupují do klinického hodnocení, ve kterém budou randomizováni buď pomocí FR, fludarabin-Rituxan nebo FCR, fludarabin-cyklofosfamid-Rituxan, a to na počkání a pozorování. A takové věci se dnes stále více děje. Myslím, že čekat a sledovat je stále vhodný, ale pro méně a méně lidí.
Andrew:
Když se díváme dopředu, jste na to mnoho let, jste prezidentem ASH, jste v dotýkat se tolika vědců po celém světě. Jaký bude budoucí směr pro CLL? Jaké věci bychom měli jako pacienti sledovat?
Dr. Rai:
Jsem stále více a více vzrušený a optimistický ohledně nalezení dlouhodobě efektivní léčby pro CLL. Nejsem poverčivý, ale nemám rád slovo "lék", protože mám pocit, že pokud moji pacienti, jejichž délka života je pět až šest let, pokud je tato osoba naživu ještě o patnáct let později, jsem šťastná a Doufám, že tato osoba bude šťastná.
Tyto úspěchy se pravděpodobně vyskytnou v našem životě, protože lépe rozumíme molekulární biologii onemocnění, protože máme schopnost vytvořit vlastní strukturu nových sloučenin proti specifickým cílům. A každá taková diskuse vždy vyvolává jméno Gleevec [imatinib]. Stejně jako přistání na Měsíci se stalo první paradigmatem, pro něž je možné něco, co jsme si mysleli, že je nemožné, podobně Gleevec nám dal naději, že můžeme vytvořit Gleevec pro každou chorobu [Poznámka lékaře: Gleevec je monoklonální protilátka, která byla schválena pro léčbu chronické myeloidní leukémie a je studován u široké řady dalších nádorových onemocnění]. To je to, co si myslím, že se stane. Budeme schopni identifikovat konkrétní cíle v CLL a potom budeme schopni vytvořit strukturu, která identifikuje a tím zabije pouze tuto buňku. To se stane, Andrew.
Andrew:
Je to velmi povzbuzující, že to slyším od tebe, doktore Rai. Vždy mě to považuji za barometr, pokud jste povzbuzováni, doporučuji mě. Chci vám poděkovat za to, že jste s námi, pane. Naším hostem byl odborník CLL Dr. Kanti Rai, který je prezidentem Americké hematologické společnosti v roce 2006. Je šéfem divize hematologie a onkologie na Long Islandském židovském zdravotním středisku v New Hyde Parku v New Yorku.
Jsem Andrew Schorr. Od všech z nás v HealthTalk, přejeme vám a vaší rodině to nejlepší ze zdraví.
