PÁTEK 1. března 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny má 42 měsíců. Nesmí se dostat na 13. Má onemocnění Hutchinsona-Gilforda progerii, zkrátka progerii. Rychle stárne děti. Děti mladší 10 let mohou mít tepny 60 let.
Děti s progerií se při porodu zdají zdravé a jejich kognitivní vývoj je normální, ale v prvních 2 letech života se projevují fyzické projevy onemocnění - špatný růst (dospělí dospělí dosáhnou pouhých 26 až 33 liber), kalení kůže, kloubní kontrakce, ztráta tělesného tuku, zubní abnormality, alopecie, skeletální dysplazie a ateroskleróza. Téměř všechny postižené děti nakonec zemřou z MI nebo cévní mozkové příhody.
Nejsou známy žádné léčebné postupy. Nedávno hlášené výsledky lékové studie fáze II naznačily, že by mohlo být možné zmírnit některé účinky tohoto vzácného onemocnění, což vede k úmrtí v průměrném věku 13 let. Konečný klinický dopad léčiva je však stále nejasný.
Studie zahrnovala lonafarnib, zkoumaný inhibitor farnesyltransferázy (FTI), který se zaměřuje na cestu vedoucí k akumulaci mutantního proteinu nazvaného progerin v buňkách pacientů s progerií. Dva roky léčby vedly k prospěšným změnám v hmotnosti, kostní struktuře, sluchu a tukové arteriální křivce. Všechno 25 dětí, které dokončily proces, se zlepšilo alespoň v jedné z těchto oblastí.
Několik opatření se nicméně nezlepšilo a zbývá zjistit, zda změny povedou k prodloužení přežití, které nelze v takovém případě posoudit podle Leslie Gordona, MD, MPH, dětské nemocnice v Bostonu a Harvardské lékařské fakultě, vedoucí autor zprávy zveřejněné ve sborníku Akademie věd v září .
"Takže jsme si pořád naši práci vyřešili," řekla v rozhovoru s MedPage Today .
Ale dodala: "Úžasná věc je, že najdeme něco, co dělá ale to je léčba, není to lék a musíme pokračovat v hledání dalších léčebných postupů, dokud nenajdeme léčbu. "
Co je Progeria?
Progeria, který se vyskytuje u jednoho ze 4 až 8 milionů narozených dětí, se vyznačuje rychlým stárnutím postižených dětí. Toto onemocnění připomíná normální stárnutí v některých - ale ne všichni - způsoby, řekl Gordon, kdo také zastává pozice na Brown University a Hasbro dětské nemocnice v Providence, RI
K poslednímu listopadu, tam bylo jen 90 dětí známý mít Klasická forma progerie, ačkoli se podle průzkumu nadace Progeria (PRF) odhaduje, že 200 až 250 dětí po celém světě má onemocnění kdykoliv. Gordon založil PRF v roce 1 se svým manželem Scottem Bernsem, MD, MPH, pediatrickým lékařem a členem fakulty na univerzitě v Brownově, poté, co byl jeho syn diagnostikován.
Zoey Penny nejprve ukázal příznaky onemocnění - - tvrdost na břiše - když jí bylo pouhých 5 týdnů. Pediatr a Zoeyin rodiče - Laura a Ian Penny - o tom moc nevěřili, ale o tři týdny později se Zoeyová dostala na pohotovost v nemocnici New York-Presbyterian Hospital kvůli otokům v nohou. Pediatr měl podezření na selhání ledvin nebo jater.
Počáteční testy se při akutním problému vrátily negativně a během dalších 2 až 3 měsíců podstoupil Zoey řadu odborníků řadu testů. Když byla Zoey stará o 5 měsíců, Laura dostala telefon od genetika, který věnoval diagnózu a informace o průměrné délce života; ona byla ohromena novinkami
"Nevím, myslím, že jsem na genetici hodně křičel," řekla MedPage Dnes . "Začala jsem pořádně, ale zjevně jsme to vymysleli."
Zoeyova definitivní diagnóza byla umožněna objevem vytvořeným asi před deseti lety.
V roce 2003 se vědci z Genetics Consortium PRF, včetně Gordona a hlavního autora Francise Collinsa , MD, PhD, nyní ředitel NIH, uvedli v přírodě , že identifikovali základní příčinu progerie - de novo bodovou mutaci v genu laminu A ( LMNA , který kóduje dva proteiny, prelamin A a laminii C. Za normálních okolností je prelamin A zpracován na zralý laminát A, jaderný strukturní protein. U pacientů s progerií se však farnesylová lipidová skupina normálně štěpená během tohoto procesu neodstraní, což vede k progerinu, mutantní farnesylované formě prelaminu A, která způsobuje mnoho fyzických příznaků onemocnění.
V současné době neexistuje schválený Léčba progerie, ale pacienti - včetně Zoey, který váží pouhých 16 liber - dostávají každodenní záběry růstu lidského růstového hormonu. Zoey také má fyzickou terapii dvakrát týdně, aby pomohla s těsností její kůže a kloubů, podle Laury Penny, jejíž rodina začala Team Zoey, New Jersey fundraising kapitoly PRF, krátce po učení o diagnóze. Zoekův dědeček John Marozzi sedí ve správní radě Nadace. Objev mutace, která způsobuje onemocnění, umožnila výzkum možných terapií pokračovat. Studie lonafarnib je jednou z takových možností výzkumu.
Přístup FTI
FTI jako lonafarnib byl vyvinut pro léčbu rakovin způsobených mutacemi v Ras, jedné ze stovek proteinů, které mají farnesylovou lipidovou skupinu. Výzkumníci společnosti Progeria si mysleli, že tyto léky mohou pomoci dětem s touto chorobou, pokud mohou snížit hladinu progerinu.
Předklinické testování v buněčných kulturách a myších modelech podpořilo tento koncept, protože léčba FTI zlepšila kardiovaskulární defekty, mineralizaci kostí a hmotnost prodloužené přežití u zvířat
. Tyto slibné výsledky položily základy pro studii PRF pod vedením Gordona a kolegů z dětské nemocnice v Bostonu. Součástí pokusu bylo 26 dětí s klasickou formou progerie. Jedno dítě zemřelo po 5 měsících od mrtvice; konečné výsledky byly k dispozici u 25 dětí, což představuje tři čtvrtiny známých případů (a 13% odhadovaných celkových celosvětových případů) na začátku studie.
Všechny děti dostávaly lonafarnib perorálně dvakrát denně po dobu nejméně 2 roky. Neexistovala žádná kontrolní skupina a výsledky léčby každého dítěte byly porovnány s jejich předběžnými opatřeními.
Primárním výsledkem byla změna rychlosti přírůstku hmotnosti. Devět dětí mělo více než 50% nárůst meziročního zvýšení tělesné hmotnosti, což bylo způsobeno zvýšením svalové a kostní hmoty. Dalších šest měl alespoň o 50% snížení rychlosti přírůstku hmotnosti a 10 zůstalo stabilní. Všichni pacienti však měli i nadále nižší tělesnou hmotnost.
Některé sekundární výsledky - včetně senzorineurálního sluchu, kosterní rigidity, epoxidity karotických arterií a arteriální tuhosti - se také zlepšily.
Gordon poznamenal, že průměrná rychlost pulsních vln (měřítko arteriální tuhosti) mezi dětmi byla srovnatelná s hodnotou průměrné rychlosti pulsní vlny srovnatelné s hodnotou pozorovanou u jednotlivců v 60. letech. Na konci pokusu byla medián bližší k hodnotě, která byla pozorována u jedinců ve svých 40 letech.
Ale několik důležitých proměnných - elektrokardiografické a karotické ultrazvukové nálezy, kloubní kontrakce, zubní abnormality, nízké hladiny tukové tkáně, rychlost odolnost vůči inzulínu a růst vlasů se nezměnily
Gordon uznal, že bude třeba dlouhodobě sledovat, zda léčba lonafarnibem má nějaký vliv na přežití.
Přinejmenším jedna skupina vědců, si myslí, že přístup FTI pravděpodobně přinese velký klinický přínos pro pacienty s progerií
"Naši generálové se domnívají, že jsme prostě přesvědčeni, že tyto drogy nebudou velkým krokem vpřed," Stephen Young, MD, z Kalifornské univerzity v Los Angeles, který se podílel na některých předklinických studiích s FTI a který společně napsal příspěvek na téma
[
] Jeden z problémů s použitím FTI je to, že ovlivňují stovky různých proteinů v těle, které mají farnesylovou lipidovou skupinu přidanou farnesyltransferázou, a to nejen prelamin A, Young řekl MedPage Today . Není jasné, jaké účinky by mohly mít nedostatek specifičnosti.
Kromě toho FTI nejsou velmi účinné při inhibici připojení farnesylové skupiny, dodal a dodal, že ačkoliv byly statisticky významné účinky pozorovány ve studiích myší, zvířata žil jen o pár měsíců déle a stále zemřel na nemoc. "" To není příliš povzbudivé, "řekl Young. "Léky fungovaly, ale to nefungovaly tak dobře." On a jeho kolegové ve svém článku poznamenali, že kvůli nedostatku dvojitě zaslepeného designu nebo kontrolní skupiny nebyla studie skupiny Gordona jasně prokázali, že lonafarnib má významný přínos "Je jasné, že existují nové přístupy," řekl Young.
Další možnosti léčby
Gordon a její kolegové podporují PRF, u 45 dětí - které testují kombinaci lonafarnibu, pravastatinu a kyseliny zoledronové (Zometa, Reclast). Dvě přidané drogy také narušují cestu, která vede ke vzniku progerinu.
V současné době nejsou plánovány žádné další studie financované z PRF, ale skupina francouzských vědců hodnotí kombinaci pravastatinu a kyseliny zoledronové - ale ne FTI - v malé studii.
Mezitím Laura Penny čekala na příležitost dostat Zoeyho do klinického hodnocení. Gordon uvedl, že PRF zkoumá různé možnosti, jak přivést více dětí do programu klinického hodnocení, včetně případného otevření více slotů v probíhajícím 45ti pacienčním klinickém pokusu, který ukončil zápis.
Existují i další možnosti léčby v předklinické fázi.
Studie in vitro publikovaná v červnu 2011
Science Translational Medicine
naznačuje, že rapamycin - také nazývaný sirolimus (Rapamune) - může snížit hladinu progerinu. Gordon prohlásil, že PRF zvažuje, zda se v této studii bude pokoušet posunout dopředu.
Studie z myši zveřejněná v prosinci
Buněčný metabolismus ukázala, že resveratrol - sloučenina červeného vína, může mít výhodu. Génová terapie zůstává příležitostí, ale pravděpodobně ne v blízké budoucnosti, říká Gordon.
"Všechny tyto věci je třeba prozkoumat předklinicky a skutečně přivést k bodu, kde můžeme "Pokud jde o Young, nejslibnější přístup spočívá v posunutí výroby prelaminu A na jiný protein kódovaný laminem A gen - laminát C. To která byla prozkoumána různými skupinami, byl nejprve navržen jedním z jeho kolegů v UCLA, Loren Fong, PhD. "Cílem je vyvinout strategie, které omezují výrobu tohoto toxického proteinu, než strategie pro změnu lipidové modifikace proteinu, "uvedl Young "Existuje genetický důkaz, že pokud byste snížili množství těchto bílkovin o pouhých 50%, můžete téměř úplně odstranit onemocnění u myší," řekl. "A tak je to optimistická poznámka."
Pravděpodobnost léčby
Young také řekl, že se domnívá, že progeria může být vyléčen pomocí jiných přístupů než pomocí FTI.
Nepokoušel se, jak blízko k léčení být, ale řekl: "Dokážu si představit, že by mohlo dojít k pokusům o nové přístupy během 2 až 3 let."
Gordon také řekl, že si myslí, že je možné vyléčit progerii, cíl, který lze nakonec dosáhnout, "Víme, jaký je náš cíl. Víme, do čeho se musíme dostat, a nikdy jsme to nevěděli, než jsme zjistili genetickou mutaci." A víme, že některé škody jsou skutečně reverzibilní a že "řekl Gordon, jehož syn Sam je nyní 16.
" Jsem docela optimistický, že pokud budeme pracovat neuvěřitelně tvrdě a najdeme nejlepší mozky na světě, abychom přemýšleli o progerii a dostali pomoc od drogové společnosti a všechny lidi, kteří chtějí pomoci těmto dětem, opravdu bychom mohli léčit, "řekla.
Tým organizace Zoey, která spravuje rodina Laury Penny, přispěla k této události v posledních několika letech a zvýšila přes PRF o více než 1 milion dolarů prostřednictvím golfových výletů, procházek, spin-a-thons a dalších událostí. > Zatímco Zoey čeká vstup do dalšího klinického hodnocení a možnost léčení, žije tak, jako by to udělala každá jiná předškolníčka.
"Je velmi chytrá, šťastná a hravá a povídala, bojuje se mnou a všechno je normální, "uvedla Penny, která si přeje být jistá, že si uvědomíme, že děti s progerií jsou" šťastné a normální děti ".
Zdroj: Progeria: Naděje pro děti, jejichž těla jsou příliš rychlá?
